Les traitements d’avenir de la BPCO

BPCO : mieux la connaître pour mieux la comprendre La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie respiratoire chronique définie comme l’association de symptômes chroniques (dyspnée, toux et/ou expectoration) et d’une obstruction bronchique permanente(1). La BPCO est une maladie souvent qualifiée de « traitable », sans qu’il soit pour l’instant possible de la guérir. Ceci dit, elle est avant tout « évitable » dans la mesure où elle est liée, dans l’immense majorité des cas, à l’exposition chronique à des particules ou à des gaz nocifs. Le tabagisme reste le principal facteur d’exposition lié à la survenue d’une BPCO, mais des expositions environnementales comme la fumée de combustion de biomasse et la pollution atmosphérique contribuent à une proportion croissante des cas. Des éléments liés à l’hôte (particularités génétiques, infections pulmonaires fréquentes dans l’enfance…) sont autant de facteurs qui prédisposent certains individus à une BPCO. Il en résulte une hétérogénéité, à la fois en termes de physiopathologie et de phénotypes cliniques, qui fait que la maladie est de plus en plus considérée comme un syndrome résultant de nombreux facteurs intrinsèques et extrinsèques(2). Si les objectifs du traitement de la BPCO ne sont hélas pas de guérir la maladie, ils ont pour but d’améliorer les symptômes (en particulier la dyspnée), la capacité d’exercice, la qualité de vie et, si possible, l’espérance de vie en bonne santé. La prise en charge thérapeutique vise également à ralentir le déclin de la fonction respiratoire, prévenir les exacerbations et éviter l’évolution vers le handicap et l’insuffisance respiratoire.   Objectif d’avenir : mieux prévenir et mieux diagnostiquer Eu égard à son étiologie, la seule stratégie susceptible de faire reculer la BPCO reste d’en prévenir la survenue (prévention primaire). Quand malheureusement un patient est atteint de BPCO, des stratégies de prévention secondaire sont toutefois à même de ralentir l’évolution de la maladie. Les principales stratégies de prévention sont : d’enrayer la poussée du tabagisme sous toutes ses formes ; d’oeuvrer pour diminuer la pollution de l’air ; de favoriser un bon usage de la vaccination et d’optimiser la prise en charge des maladies respiratoires de l’enfance qui, lorsque leur traitement n’est pas adapté, peuvent prédisposer au développement d’une BPCO à l’âge adulte(3). Même si cela peut surprendre, poser le diagnostic de BPCO reste un problème non réglé. La BPCO  est une maladie sous-diagnostiquée : on considère en effet qu’à travers le monde, environ la moitié des patients atteints de BPCO n’ont pas reçu de diagnostic(4). L’expérience quotidienne donne raison à ces données épidémiologiques, et on est parfois face à des patients dont le diagnostic de BPCO n’est posé que tardivement, à un stade où les mesures thérapeutiques et d’éviction ont peu de chance d’éviter l’apparition d’un handicap lié à la maladie. Néanmoins, de nombreux patients, sous prétexte qu’ils sont exposés à des facteurs pouvant causer une BPCO (tabagisme en premier lieu) et qu’ils ont des symptômes respiratoires (dyspnée et/ou bronchite chronique), ont un diagnostic erroné de BPCO qui a été posé : dans plusieurs séries, ce diagnostic par excès concerne environ 30 % des patients(4,5). Poser un diagnostic par excès est tout sauf anodin, pour au moins deux raisons. La première est que cela soumet les patients aux risques d’effets indésirables des traitements(6), injustifiés, de la BPCO. La deuxième est que ce faux diagnostic en cache souvent un autre qui, n’étant pas connu, ne fait pas l’objet d’une prise en charge(5). Il semble même que le sur-diagnostic de BPCO soit associé à davantage de morbi-mortalité que le sous-diagnostic(4).   Bronchodilatateurs et corticoïdes inhalés : un traitement d’avenir ? Les indications des bronchodilatateurs et des corticoïdes inhalés ont fait l’objet d’une mise au point récente de la Société de pneumologie de langue française (SPLF)(7,8). S’il n’est pas question ici de reprendre ni de discuter cette prise de position (figure 1), on peut simplement rappeler que le bon usage de ces médicaments est à même d’améliorer les symptômes des patients et de diminuer le risque de survenue d’exacerbations et que l’observance et l’utilisation appropriée des dispositifs d’inhalation restent un enjeu majeur de la prise en charge des patients(9). En plus d’avoir affiné les indications d’utilisation des broncho-dilatateurs et des corticoïdes inhalés, la littérature médicale récente a permis de montrer que lorsque plusieurs médicaments inhalés sont prescrits, il est pertinent, pour améliorer l’observance, de les prescrire dans un seul inhalateur plutôt que les prescrire séparément(10). De nombreux sujets fumeurs symptomatiques mais dont la spirométrie est normale reçoivent des « médicaments de la BPCO », notamment des bronchodilatateurs et des glucocorticoïdes inhalés(11). Il est donc bon de rappeler les résultats d’une étude très récente montrant que les bronchodilatateurs de longue durée d’action n’apportent aucun bénéfice à des sujets tabagiques (sevrés ou pas) symptomatiques dont la fonction pulmonaire est préservée(12). Figure 1.  Algorithme thérapeutique proposé par la Société de pneumologie de langue française aux patients dont le diagnostic de BPCO est avéré sur la foi d’arguments cliniques et fonctionnels respiratoires (d’après Zysman et al.[7,8]).     Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 4 (IPDE4) Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 3 et 4 (iPDE3 et iPDE4) constituent une classe relativement nouvelle de médicaments qui, pour l’instant, sont administrés par voie orale. Les deux molécules actuellement disponibles, le roflumilast et le cilomilast, ont des effets bronchodilatateurs et anti-inflammatoires ; ils diminuent également la production de mucus. Dans la  BPCO, les iPDE4 ont fait l’objet d’essais chez des patients ayant une forme modérée à très sévère de la maladie(13). Dans les essais, d’une durée allant de 6 à 52 semaines, ces médicaments étaient testés soit seuls (arrêt de tout autre traitement médicamenteux de la BPCO) soit associé au traitement habituel. Une métaanalyse a montré que par rapport à un placebo, les iPDE4 apportent une amélioration significative du VEMS d’environ 50 mL(13). Ces médicaments diminuent également le risque d’exacerbation d’environ 20 %. Toutefois, ils entraînent de nombreux effets indésirables parmi lesquels nausées, perte de poids, diarrhées, insomnies et syndromes dépressifs. Dans les recommandations GOLD, le roflumilast est indiqué chez les patients atteints de BPCO de stades 3-4 restant exacerbateurs malgré une trithérapie bien conduite(14). Néanmoins, ce traitement n’est pas commercialisé en France et reste peu utilisé dans les autres pays à cause de ses effets indésirables. En raison de leurs propriétés et pour tenter de s’affranchir des effets indésirables constatés lorsqu’ils sont administrés par voie orale, des essais de phase 3 sont en cours dans la BPCO avec des iPDE3/4 administrés par voie inhalée. Ces essais concernent notamment l’ensifentrine (médicament ayant une action inhibitrice sur les PDE de types 3 et 4) (NCT04542057) et le tanimilast(15), médicament inhibant uniquement les PDE de type 4 (NCT04636801).   Biothérapies Les voies inflammatoires mises en jeu dans la BPCO étant dans leur grande majorité non-T2, ce sont dans un premier temps des cytokines telles que l’interleukine 1 (IL-1), l’IL-8 et le tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) qui ont été « ciblées » par des biothérapies dans la BPCO. L’IL-8 est produite par plusieurs types cellulaires dont les monocytes, les macrophages et les neutrophiles et elle agit en se liant aux récepteurs de chimiokines CXC 1 (CXCR1) et CXCR2. Entre 2004 et 2015, au moins deux essais de phase 2 ont inclus quelques centaines de patients BPCO et ont testé soit un anticorps monoclonal neutralisant l’IL-8, soit un antagoniste de CXCR2(16,17). Les effets observés (amélioration de la dyspnée) étaient absents ou modestes et les risques d’effets indésirables (en particulier de neutropénie) ont été jugés trop importants pour qu’un développement de cette voie thérapeutique ne se poursuive. Des médicaments anti-TNF sigle ont eux aussi fait l’objet de quelques essais préliminaires, avec des critères de jugement différents selon les études (VEMS, qualité de vie, cellules inflammatoires au sein de l’expectoration) ; des effets indésirables (en particulier un probable sur-risque de néoplasies) et des effets bénéfiques absents ou modestes font qu’aucun développement ne soit en cours avec cette voie thérapeutique(18-20). Enfin, on peut rappeler que le seul essai portant sur un anti-IL-1 s’est révélé négatif sur ses critères de jugement qu’étaient les exacerbations et la qualité de vie(21). Malgré une physiopathologie assez différente entre asthme et BPCO, des biothérapies indiquées dans le traitement de l’asthme ont fait ou font l’objet d’évaluations dans la BPCO. Ces molécules ciblent des réactions inflammatoires déclenchées par l’action d’allergènes ou de polluants sur l’épithélium respiratoire faisant intervenir soit les alarmines telles que TSLP (thymic stromal lymphopoietin) et IL-33, soit des cytokines T2 telles qu’IL-4/IL-13 et IL-5(22). Des essais ont étudié l’effet de biothérapies ciblant l’IL-5 sur les exacerbations de BPCO. L’essai portant sur le benralizumab s’est révélé négatif(23) alors que les essais portant sur le mépolizumab ont été positifs, mais uniquement chez les patients ayant un taux sanguin « élevé » d’éosinophiles(24) . De nouveaux essais portant sur des patients BPCO présentant à la fois des exacerbations fréquentes et un taux sanguin d’éosinophiles sanguins ≥  300/μ L au moment de l’inclusion sont en cours avec le benralizumab (NCT04053634) et le mépolizumab (NCT04133909). Le dupilumab, qui cible le récepteur commun à l’IL-4 et l’IL-13, est également en cours d’essai de phase 3 dans cette même population de patients (NCT04456673), avec des résultats attendus pour 2023(25). Des molécules ciblant le TLSP, telles le tézépélumab (NCT04039113) et le CSJ117 (NCT04882124), sont également en cours d’essai de phase 2. Enfin, deux anticorps monoclonaux anti-IL-33, le tozorakimab (NCT05166889) et l’itépékimab (NCT04701983), sont respectivement en cours d’essais de phase 2 et 3.   Antiprotéases Des protéases, en particulier de l’élastase libérée par des neutrophiles activés attirés dans les alvéoles pulmonaires par des substances inhalées contenues dans la fumée de tabac, jouent un rôle important dans le développement de l’emphysème. Si plusieurs inhibiteurs de l’élastase des neutrophiles ont été développés chez l’animal, peu ont fait l’objet d’essais contrôlés chez les patients. C’est toutefois le cas du AZD9668, un inhibiteur sélectif de l’élastase des neutrophiles disponible par voie orale, qui n’a montré aucun bénéfice sur la fonction pulmonaire ni sur les symptômes chez 838 patients atteints de BPCO(26). Une autre protéase, la dipeptyl peptidase-1 (DPP-1), enzyme responsable de l’activation des sérine-protéases des neutrophiles, est actuellement considérée comme une cible thérapeutique potentielle dans des pathologies où une inflammation « neutrophilique » est impliquée. Le brensocatib (INS1007) est un inhibiteur réversible de la DPP-1 disponible par voie orale. Même si des résultats positifs ont été rapportés sur les exacerbations de patients porteurs de bronchectasies(27), aucun essai n’est pour l’instant déclaré dans la BPCO.   Traitements ciblant les transporteurs ioniques Les traitements ciblant les transporteurs ioniques des cellules épithéliales des voies aériennes, qui ont révolutionné la prise en charge thérapeutique de la mucoviscidose, ont pu être considérés comme ayant une place potentielle dans le traitement de certains patients atteints de BPCO. Cette assertion se base sur le fait que le tabagisme induit un dysfonctionnement du « régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose» (CFTR, « cystic fibrosis transmembrane conductance regulator »), que ce soit ex vivo(28) ou chez des patients atteints de BPCO(29). Ce dysfonctionnement du CFTR pourrait contribuer à altérer la clearance du mucus et, par conséquent, à favoriser l’expectoration chronique et les exacerbations. L’icenticaftor est un « potentiateur » du CFTR. Son effet a fait l’objet d’un essai de phase 2 portant sur 974 patients présentant à la fois une BPCO et une bronchite chronique (NCT04072887). Ces patients ont été randomisés pour recevoir soit de l’icenticaftor à différentes doses (25 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg ou 450 mg 2 fois par jour) soit un placebo. L’essai, dont les résultats ont été présenté au congrès de l’ERS 2022, est négatif pour le critère de jugement principal (absence d’amélioration significative du VEMS à 12 semaines), même si un effet dose-réponse a été observé à 24 semaines pour l’amélioration du VEMS, du score E-RS et de la composante « toux » de ce score. À la lumière de ces résultats, aucun essai de phase 3 n’est pour l’instant envisagé.   Médicaments ciblant le mucus bronchique Dans la BPCO, les propriétés mécaniques du mucus bronchique peuvent être telles que l’expectoration devient difficile, faisant le lit des exacerbations. Les mucolytiques sont censés réduire la viscosité du mucus et ainsi faciliter l’expectoration. Parmi les mucolytiques actuellement disponibles ayant fait l’objet d’essais dans la BPCO figurent la carbocystéine, la N-acétylcystéine, l’erdostéine et l’ambroxol(30). Même si ces médicaments ne sont plus remboursés par l’Assurance Maladie, une métaanalyse du groupe Cochrane montre que leur administration donne des résultats favorables par rapport à un placebo vis-à-vis du risque de survenue d’une exacerbation(30). De nouveaux médicaments ciblant le mucus bronchique connaissent actuellement un développement préclinique et pourraient, à l’avenir, être testés dans la BPCO. Deux approches sont envisagées. Une première inclut de nouveaux mucolytiques. À titre d’exemple, le tris(2 carboxyéthyl) phosphine (TCEP), agent réducteur qui est aussi utilisé in vitro pour « casser » les ponts disulfures des mucines constituant le mucus et ainsi le solubiliser, a montré son efficacité par voie inhalée sur un modèle animal d’asthme allergique en termes de clairance du mucus(31). Une deuxième approche consiste à diminuer la production de mucus ; pour ce faire, plusieurs stratégies sont envisagées parmi lesquelles(i) une administration de peptides inhibant de façon spécifique la signalisation calcique indispensable à la production de mucus(32) et (ii) l’inhibition de la voie NOTCH (qui est impliquée dans la production de mucus par les cellules caliciformes des voies aériennes) soit par l’administration d’ARNm inhibiteur(33) soit par l’administration de dibenzazépine(34).     Réduction de volume pulmonaire Chez certains patients atteints de BPCO avec emphysème, distendus, symptomatiques malgré une prise en charge optimale, la réduction de volume pulmonaire a pour objectif de « faire de la place » pour les zones pulmonaires les moins détruites. Ceci permet d’augmenter à la fois l’élasticité pulmonaire globale et la zone d’apposition du diaphragme et, ainsi, d’améliorer la fonction ventilatoire et la capacité d’exercice(35). Révélée au mitan des années 1990 sous l’impulsion du chirurgien américain Joël Cooper comme un traitement « fonctionnel » de l’emphysème(36), la chirurgie de réduction de volume pulmonaire (CRVP) a fait l’objet d’un essai randomisé contrôlé incluant plus de 1 000 patients(37). Ce travail a permis de tirer plusieurs enseignements : tout d’abord, que la CRVP doit être récusée chez les patients ayant des « caractéristiques défavorables » définies par un VEMS inférieur à 20 % de la valeur théorique et, soit une distribution homogène de leur emphysème, soit un TLCO inférieur à 20 % de la valeur prédite ; ensuite, chez les patients n’ayant pas ces caractéristiques défavorables, que la CRVP augmente la capacité d’exercice mais ne confère une amélioration de la survie que chez ceux dont l’emphysème prédomine dans les lobes supérieurs et qui ont une faible capacité d’exercice avant la CRVP(38). Après une désaffection au tournant des années 2010 ayant pu la faire considérer comme une thérapeutique du passé(39), la CRVP connaît de nouveau un certain engouement, en particulier aux états-Unis(40). C’est une technique qui garde toute sa place dans l’arsenal thérapeutique. Des alternatives endoscopiques, moins invasives que la CRVP, permettent également une réduction de volume pulmonaire au titre du traitement « fonctionnel » de l’emphysème dans la BPCO. Le seul traitement endoscopique actuellement validé (et faisant l’objet d’un remboursement) consiste à mettre en place des valves endobronchiques(41). Ce traitement concerne des patients dont la distension jugée à l’aune du volume résiduel est sévère (VR > 170 % pred) et dont le VEMS est compris entre 15 et 50 % de la valeur prédite. Le principe est assez simple : il faut dans un premier temps repérer le lobe dont on veut obtenir l’atélectasie (parce qu’il est le plus atteint), s’assurer que ce lobe n’est pas ventilé par un lobe adjacent via une scissure incomplète puis introduire dans les bronches correspondantes des valves qui vont laisser échapper l’air sans le laisser réentrer. Des effets favorables ont été démontrés en termes d’amélioration de la capacité d’exercice, du VEMS et de la qualité de vie(42,43). D’autres techniques de réduction de volume sont en cours d’évaluation. L’utilisation de vapeur via un cathéter à ballonnet introduit par voie endoscopique avec l’objectif de « fibroser » le tissu pulmonaire pour induire sa rétraction a montré son efficacité dans le cadre d’un essai de phase 2(44). Un essai randomisé contrôlé est sur le point de démarrer en France ; cet essai fera l’objet d’un financement par le Forfait Innovation. Il s’adressera à des patients porteurs d’un emphysème prédominant aux lobes supérieurs, avec un VEMS compris entre 15 et 45 % de la valeur prédite et un VR d’au moins 200 % de la valeur prédite. L’objectif principal sera de comparer les changements du VEMS et de la qualité de vie à 1 an entre le groupe traité et le groupe témoin. Une technique de réduction de volume grâce à l’instillation endobronchique de colle biologique a été étudiée sur de petits effectifs(45) ; si des effets favorables ont été observés en termes de capacité d’exercice et de VEMS, le nombre et la sévérité des effets indésirables rend pour l’instant cette technique très peu utilisée. Ceci dit, la colle biologique est actuellement utilisée dans le cadre d’un essai thérapeutique : chez des patients ne pouvant bénéficier de la pose de valves en raison d’une ventilation collatérale via une scissure incomplète (voir ci-dessus), l’objectif de l’essai est de démontrer l’utilité de la colle pour occlure les segments qui sont le siège de cette ventilation afin de permettre la mise en place de valves (NCT04559464). Enfin, il est utile de dire un mot des spires qui ont fait l’objet de plusieurs essais au début des années 2010(46) et dont le développement est actuellement stoppé, pour partie en raison d’une efficacité jugée insuffisante au regard des risques(47).   Dénervation pulmonaire Le rationnel de la dénervation dans la BPCO est le suivant : chez des sujets sains, l’activation de l’innervation pulmonaire, qui est quasi exclusivement parasympathique, provoque une contraction du muscle lisse bronchique, une stimulation de la production de mucus et une production de substances pro-inflammatoires ; l’innervation pulmonaire normale participe donc à la défense non spécifique des poumons. Dans la BPCO, l’activation du système parasympathique pulmonaire est trop importante en permanence et ses effets deviennent plutôt délétères. Si quelques cas de dénervation pulmonaire chirurgicale ont rapporté des résultats positifs dans la BPCO il y a plusieurs décennies(48), c’est l’avènement de techniques de dénervation non chirurgicales par radiofréquence qui a permis il y a une quinzaine d’années d’envisager des procédures de dénervation pulmonaire par voie endoscopique (figure 2)(49). À la fin des années 2010, une étude de phase 2b portant sur 82 patients a montré que pendant la durée d’observation (6 mois et demi) les patients ayant reçu la dénervation présentaient moins d’exacerbations sévères que des patients témoins n’ayant pas reçu de radiofréquence (12 % vs 22 % ; p = 0,04)(50). Dans un suivi « en ouvert », ces bénéfices en termes de prévention des exacerbations se maintiennent sur le long terme, 2 ans après la procédure(51). En outre, il existe des arguments montrant que la dénervation pourrait permettre d’infléchir le déclin de la fonction respiratoire chez les patients exacerbateurs fréquents(52). Ces données encourageantes ont conduit à la mise en place d’un essai de phase 3, appelée AIRFLOW-3, qui est en cours de recrutement en France (NCT03639051). Cet essai s’adresse à des patients BPCO symptomatiques qui restent « exacerbateurs » malgré une prise en charge optimale, et le critère principal de jugement est le délai avant la première exacerbation modérée ou sévère(53). Figure 2.  Les étapes de la réalisation de la dénervation. La dénervation pulmonaire est une procédure minimalement invasive réalisée en bronchoscopie souple. Il s’agit d’une procédure bilatérale effectuée à la hauteur des bronches souches au moyen d’un cathéter disposant d’un ballonnet et d’une électrode de radiofréquence. Un ballon radio-opaque est placé dans l’oesophage pour le repérer afin d’administrer la radiofréquence à distance des nerfs péri-oesophagiens. La dénervation est effectué en une seule séance sous anesthésie générale et dure environ 1h15(50).