Obésité et insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée - Résultats de l’essai STEP-HFpEF évaluant le sémaglutide

Le sémaglutide, un analogue du GLP1 à visée antidiabétique, a déjà fait la preuve d'une réduction significative du poids chez des patients diabétiques de type 2 obèses(1). Il a également démontré notamment dans les études de phase III STEP(2) qu’il peut améliorer les facteurs de risque cardio-métaboliques et réduire l'utilisation de médicaments antihypertenseurs/hypolipidémiants par rapport au placebo chez les adultes en surpoids ou obèses sans diabète. L'essai STEP-HFpEF présentée en HotLine au congrès de l’ESC 2023(3) a testé l'hypothèse selon laquelle le traitement par sémaglutide peut améliorer de manière significative les symptômes, les limitations physiques et la fonction d'exercice, en plus de la perte de poids, chez les patients atteints d'HFpEF et d'obésité(4). Cinq cent vingt-neuf patients obèses (IMC ≥ 30) non diabétiques avec une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF, fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 %) ont été randomisés pour recevoir du sémaglutide (2,4 mg) ou un placebo, une fois par semaine pendant 52 semaines. L'âge médian était de 69 ans et 56,1 % étaient des femmes. Les deux critères d'évaluation principaux étaient le changement par rapport au départ du score clinique obtenu grâce au questionnaire de cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ-CSS ; les scores varient de 0 à 100, des scores plus élevés indiquant moins de symptômes et de limitations physiques) et la variation de l’IMC. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le changement de la distance de marche de 6 minutes ; un critère d'évaluation composite hiérarchique incluant le décès, les événements d'insuffisance cardiaque et les différences dans le changement du KCCQ-CSS et la distance de marche de 6 minutes ; et l’évolution du niveau de protéine C-réactive (CRP). La variation moyenne du KCCQ-CSS était de 16,6 points avec le sémaglutide et de 8,7 points avec le placebo (différence estimée, 7,8 points ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 4,8 à 10,9 ; p< 0,001), et la variation moyenne en pourcentage du poids corporel était de -13,3 % avec le sémaglutide et de -2,6 % avec le placebo (différence estimée, -10,7 points de pourcentage ; IC95% : -11,9 à -9,4 ; P <0,001) (figure 1, A et B).   La variation moyenne de la distance de marche de 6 minutes était de 21,5 m avec le sémaglutide et de 1,2 m avec le placebo (différence estimée, 20,3 m ; IC95% : 8,6 à 32,1 ; p < 0,001). Dans l'analyse du critère d'évaluation composite hiérarchique, le sémaglutide a obtenu un win-ratio supérieur placebo (win-ratio de 1,72 ; IC95% : 1,37 à 2,15 ; p < 0,001). La variation moyenne en pourcentage du taux de CRP était de -43,5 % avec le sémaglutide et de -7,3 % avec le placebo (rapport de traitement estimé, 0,61 ; IC95% : 0,51 à 0,72 ; p < 0,001). La variation du NT-proBNP à 52 semaines était de -20,9 % pour le bras sémaglutide versus -5,3 % pour le bras placebo. L’essai n’était pas assez puissant pour l’analyse des critères durs comme la mortalité toutes causes, toutefois un nombre moins élevé d’hospitalisations ou de visites en urgence a été observé dans le bras sémaglutide versus placebo. Dans un éditorial accompagnant la publication simultanée de l'étude dans le New England Journal of Medicine(3), Yigal M. Pinto, MD, PhD (Amsterdam UMC, Université d'Amsterdam, Pays-Bas) s’interroge sur une question clé : la perte de poids est-elle à l’origine du bénéfice observé ou d’autres effets de l’AR-GLP1 sont-ils en jeu ? Un petit essai antérieur, a-t-il rappelé, avait montré que la perte de poids associée à l'utilisation du liraglutide n'améliorait pas les mesures échocardiographiques de la fonction diastolique(5). De plus, une restriction calorique sévère et une forte perte de poids concomitante (moyenne de 13 kg) n’ont pas amélioré à elles seules la fonction diastolique(6). Dans STEP-HFpEF relativement petit, a poursuivi l’expert, le sémaglutide a apporté un bénéfice aux patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection préservée grâce à une intervention en amont ciblant les facteurs métaboliques et différant des approches thérapeutiques antérieures visant à réduire la charge myocardique ou à induire un blocage neuro-humoral. Il appelle de ses vœux d’autres études évaluant l’impact du sémaglutide sur des critères durs tels que la mortalité et l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et mieux comprendre les effets de l'agoniste du GLP-1 par rapport à ceux de l’inhibition du SGLT2. Kosiborod MN conduit un essai similaire chez des patients diabétiques, connu sous le nom de STEP-HFpEF DM. L’essai devrait être terminé en fin d’année.